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老年重度UC经5-ASA治疗效果不佳，患者病情反复发作，最终通过维得利珠单抗治疗实现显著获益。
溃疡性结肠炎（UC）是一种病因尚不明确的慢性非特异性肠道炎症性疾病。有研究结果表明，老年UC患者占所有UC病例的10%-30%，且随着人口老龄化的不断加剧，近年来这个比例有上升趋势[1]。
(资料图片)
临床中治疗UC的药物繁多，如何选择合适、高效的药物治疗，对老年UC患者预后极为重要。UC的常用治疗药物包括美沙拉嗪、糖皮质激素、免疫抑制剂，但相当多的患者经这些药物治疗后无法达到临床缓解，或随着时间的推移失去应答[2]。同时，药物的安全性问题也是在为老年UC患者选择治疗药物时需要考虑的重要因素。
维得利珠单抗是目前唯一的肠道选择性生物制剂，无全身性免疫抑制作用，在保证疗效的同时，避免了与系统治疗相关的安全性问题[3]。本期我们邀请曾文彬医生分享1例经典案例，看看一位反复发作的老年重度UC患者，如何通过维得利珠单抗实现临床获益。
作者简介
曾文彬 医生
广西中医药大学附属瑞康医院 住院医师 硕士
广西中医青年委员会 青年委员
经典案例
患者男，61岁，因“反复脓血便伴腹痛13年余，再发加重2月余”入院。
2021年3月12日首次入院
现病史：
患者2008年起病，腹泻，偶有粘液及血便，大便约10余次/天，具体诊疗不详。2021年1月腹泻加重，解水样暗红色粘液便，大便约5-6次/日，间断服用美沙拉嗪1.5g 每日两次（bid）。2021年3月，患者解水样鲜红色血便，大便约6-8余次/日，并于2021年3月12日入住我院。
既往史、个人史、婚育史、家族史均无特殊。
辅助检查：
血常规：白细胞（WBC）17.28×109/L↑，血红蛋白（HGB）132g/L，血小板（PLT）430×109/L↑；
炎性指标：C反应蛋白（CRP）25.34mg/L↑，血沉（ESR）45mm/h↑，D-二聚体（D-dimer）0.55mg/L↑，CRP/白蛋白=0.66；
肝功能：白蛋白 38 g/L↓；
血糖：8.28 mmol/L↑；
电解质：钠 132mmol/L↓，钙 2.05mmol/L↓；
粪便检查：红细胞（RBC）（+++）↑，WBC（+）↑，大便隐血（++++）；大便培养×3次（-）；大便艰难梭菌（C.diff）（-）；
其它：肿瘤标记物、艾滋病病毒（HIV）、丙型肝炎病毒（HCV）、梅毒螺旋体（TP）、免疫球蛋白、结核杆菌抗体测定、结核杆菌DNA测定、免疫球蛋白、自身抗体、抗核抗体均阴性。
结肠镜：从直肠至横结肠近肝曲可见黏膜表面广泛弥漫粗糙、潮红、肿胀，可见连续性溃疡、糜烂灶，质脆，接触易出血，予多点活检及止血（图1）。
图1 2021年3月12日结肠镜检查
病理：（横结肠黏膜、降结肠黏膜、直肠黏膜）送检组织连切后，黏膜慢性炎伴急性炎，多个部位黏膜可见腺体减少，残留腺体部分结构异常，杯状细胞减少，可见隐窝炎及隐窝脓肿改变，少许隐窝分支，未见肉芽肿改变，固有层淋巴细胞、浆细胞及中性粒细胞浸润，病变以黏膜层为主（图2）。
图2 2021年3月17日肠镜病理
入院诊断：
溃疡性结肠炎（慢性复发型，活动期，E3，重度），Mayo评分 6分。
诊治经过：
入院后1-3天：美沙拉嗪4.0g 每日一次（qd）+抗感染+静脉营养支持+中药驻车丸治疗。患者大便次数无明显改变，仍有粘液血便。进一步检查提示，巨细胞病毒（CMV）DNA定量（-）、CMV免疫组化（-）；人疱疹病毒（EBV）-DNA 4.65×103↑、EBV免疫组化（-）；结核感染T细胞检测（T-SPOT.TB）（-）。
入院后4-7天：美沙拉嗪4.0g qd+美沙拉嗪泡沫灌肠液4.0g 每晚一次（qn）+抗感染+双歧杆菌四联活菌片。患者大便3-4次每天，无粘液血便，大便常规正常，无明显腹痛。复查相关指标显示，WBC 11.11×109/L、HGB 138g/L、CRP 9.3mg/L。
入院后7-14天：美沙拉嗪4.0g qd+美沙拉嗪泡沫灌肠液4.0g qn+双歧杆菌四联活菌片。患者大便次数减少为约2次/日，大便常规正常，无明显腹痛。复查相关指标显示，WBC 9.47×109/L、CRP
出院随访：患者出院后规律服用美沙拉嗪4.0g qd+美沙拉嗪泡沫灌肠液4.0g qn+双歧杆菌四联活菌片。大便次数波动在1-2次/日，质软，无便血及无粘液。
2021年5月20日第二次入院
现病史：
患者出院后2月规律，且足疗程使用美沙拉嗪4.0g qd+美沙拉嗪泡沫灌肠液4.0g qn+双歧杆菌四联活菌片。无明显诱因下再次出现解脓血便，有粘液，伴腹胀痛，为两侧腹阵发性隐痛，每日解大便6-8次不等，便中夹少许血液，排便后腹痛稍缓解，腹痛腹泻与饮食无明显关系，无里急后重，无咳嗽、咳痰，无恶心、呕吐，无畏寒、发热等不适。入院症见：解脓血粘液便，伴稍腹痛。患者精神，食欲，睡眠一般，大便如上述，小便正常，体重较前次住院无明显变化。
辅助检查：
血常规：WBC 15.94×109/L↑，HGB 127g/L，PLT 409×109/L↑；
炎性指标：CRP 13.6mg/L↑，ESR 35mm/h↑，CRP/白蛋白=0.43；
肝功能：白蛋白 31 g/L↓；
血糖：4 mmol/L；
电解质：正常；
粪便检查：大便隐血（+）；大便培养×1次（-）；大便C.diff（-）；
其它：肿瘤标记物、HIV、HCV、TP、免疫球蛋白、结核杆菌抗体测定、结核杆菌DNA测定、免疫球蛋白、自身抗体、抗核抗体均阴性。
结肠镜：升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠、直肠可见黏膜表面广泛弥漫粗糙、潮红、肿胀，可见连续性溃疡、糜烂灶，质脆，接触易出血，并见多发假息肉样黏膜隆起，予多点活检及止血。肛门可见内痔形成（图3）。
图3 2021年5月21日结肠镜检查
病理：1.（升结肠息肉隆起）活动性慢性肠炎，黏膜固有层弥漫性淋巴细胞、浆细胞、中性粒细胞及嗜酸性粒细胞浸润，可见隐窝变形、分支、扩张，抗酸（-）；2.（升、横结肠黏膜）活动性慢性肠炎，局灶黏膜糜烂，黏膜固有层弥漫性淋巴细胞、浆细胞、中性粒细胞及嗜酸性粒细胞浸润，可见隐窝变形、分支，抗酸（-）；3.（降、乙状结肠、直肠黏膜）活动性慢性肠炎，局灶黏膜糜烂，黏膜固有层弥漫性淋巴细胞、浆细胞、中性粒细胞及嗜酸性粒细胞浸润，可见隐窝变形、分支、扩张，抗酸（-）（图4）。
图4 2021年5月21日肠镜病理
诊治经过：
入院后第2天（2021年5月22日）：维得利珠单抗300mg静滴。患者大便6次/天，伴粘液血便，无明显腹痛。
入院后第14天（2021年6月5日）：维得利珠单抗300mg静滴。患者大便次数逐渐减少，每天2-3次，无粘液血便，无明显腹痛。复查相关指标，WBC 12.01×109/L↑，HGB 135g/L，PLT 333×109/L；CRP＜5mg/L，ESR 15mm/h；白蛋白 35 g/L↓；电解质正常；大便隐血（-），大便培养（-），大便C.diff（-）。
入院后第6周（2021年7月3日）：维得利珠单抗300mg静滴。患者大便每天1次，无粘液血便，无明显腹痛。
第14周-第38周（2021年8月29日、2021年10月22日、2021年12月16日、2022年2月10日）：维得利珠单抗300mg静滴维持治疗，并于14周、38周进行肠镜评估。
随访：
14周复查肠镜：所见回盲部、升结肠、横结肠、降结肠肠腔形态正常，皱襞规则出现，黏膜表面粗糙，可见多发假息肉样黏膜隆起，未见异常分泌物、糜烂、溃疡及肿物。乙状结肠、直肠散在点片状糜烂，质脆，黏膜表面粗糙潮红，予多点活检及止血（图5）。复查病理：1.（乙状结肠）大肠黏膜慢性炎；2.（直肠）大肠黏膜慢性炎症，局灶固有层淋巴组织增生。
38周患者大便每天1次，无粘液血便，无明显腹痛。复查肠镜：1.溃疡性结肠炎治疗后改变（全大肠未见明显异常）；2.横结肠息肉（待病理）（图6）。
图5 2021年8月31日结肠镜检查
图6 2022年2月10日结肠镜检查
案
例
总
结
本例患者为老年男性，重度UC，病史超过13年。既往治疗使用美沙拉嗪灌肠、美沙拉嗪及中药方剂口服联合局部治疗并已优化，但并不能有效控制病情，导致UC症状多次复发，其中以便血、腹泻最为常见及严重。本次入院，经医患共决策，将治疗方案升级为生物制剂。在给予维得利珠单抗治疗3次后，该患者的主要症状得到了明显的缓解；而在序贯治疗7次后，复查肠镜提示已达黏膜愈合。
专家点评
张涛教授
UC是一种慢性进展性疾病，具有诊断难、治疗难、防复发难、长期管理难等特点，属于消化系统难治性病种。老年UC患者受到年龄的影响，机体的免疫功能降低，与年轻患者相比，其治疗则更为复杂[4]。所以，在为老年UC患者选择治疗方案时，需充分平衡治疗方案的获益与风险，为患者制定个体化的治疗策略[5]。
本例患者在既往治疗中使用的美沙拉嗪属于5-氨基水杨酸（5-ASA）制剂，是轻中度UC治疗的主要药物。有研究显示，此类药物对老年UC患者的疗效与普通成年UC患者相似，可作为老年UC治疗的选择方案。但是，5-ASA不能阻止潜在的炎症过程，也不能改变疾病进程[6]，加之患者病史较长，依从性不佳，首次入院已进展为重度UC。因此患者在经过美沙拉嗪灌肠、美沙拉嗪及中药方剂口服联合静脉营养的优化方案治疗后，仍未能有效控制病情。
多个指南强烈推荐激素和生物制剂用于中重度UC的诱导治疗。2020美国胃肠病协会（AGA）指南指出：1.对于患有中重度UC的成人门诊患者，建议使用生物制剂；2.建议患者尽早使用生物制剂（±免疫抑制剂），不推荐在5-ASA失败后逐步递增使用追求无激素缓解[7]。2021 AGA发布的关于老年炎症性肠病（IBD）治疗的临床实践专家指导意见推荐：在可能的情况下，老年IBD患者首选总体感染或恶性肿瘤风险较低的疗法[8]。对于老年UC患者，长期使用糖皮质激素所引起的严重不良反应显著高于普通成人UC患者[9]。而本例患者结肠黏膜的炎性表现及假息肉也可能增加患者罹患结直肠肿瘤的风险，因此治疗方案的选择指向生物制剂。
那么生物制剂有众多种类，为何选择使用维得利珠单抗呢？
维得利珠单抗是一种新型抗人整合素α4β7的抗体，可以阻止淋巴细胞向肠黏膜炎症部位迁移，选择性抑制肠道炎症。GEMINI 1研究表明，维得利珠单抗对中重度UC具有确定疗效，维得利珠单抗治疗52周相比安慰剂可显著提高临床应答率（56.6%）、临床缓解率（41.8%）和黏膜愈合率（51.6%）[10]。该研究的亚组分析也显示维得利珠单抗的疗效在各年龄段（≦35，35–54，≧55）相似[10]。此外，维得利珠单抗还具有良好的安全性，不仅不增加感染及肿瘤的风险，其不良事件发生率也与年龄无关[8]。因此，对于老年重度UC患者，维得利珠单抗可能是更合适的治疗选择。
实践证明，维得利珠单抗也确实取得了满意的疗效，治疗14周后，患者症状得到了显著改善，复查肠镜也可见黏膜愈合表现。对于UC患者，短期治疗后肠道黏膜是否愈合对疾病的复发具有预测作用。本例患者在治疗近半年后，肠镜显示达成黏膜愈合，这预示着该患者病情得到有效控制的同时，也降低了致残风险，减少手术发生的可能。相信在后续的治疗中，患者会进一步获益，告别反复，自在生活。
专家简介
张涛 教授
广西中医药大学附属瑞康医院消化内科主任，博士研究生导师
世界中医药联合会消化专业委员会全国理事
中国民族医药学会消化病专业委员会常务理事
中华中医药学会脾胃病分会委员
中国中西医结合专业委员会委员
国家自然基金评审专家
广西中西医结合消化专业委员会副主任委员
广西医师协会脾胃病分会副主任委员
全国中医临床优秀人才、卫生部国家临床重点专科（中医脾胃病）学科带头人、广西中药重点学科（脾胃病科）学术带头人
参考文献
[1]陈国栋,等.中华老年医学杂志.2014;33(4):397-399.
[2]崔若男,等.健康必读,2021(30):1-2.
[3]Wyant T,et al.Journal of Crohn"s and Colitis.2016;10(12):1437-1444.
[4]许琳,等.医学新知杂志.2016;26(4):243-246.
[5]Zhu M,et al.JGH Open.2021 Jul 12;5(8):849-854.
[6]靳琦文,等.世界华人消化杂志2021;29(5):248-255.
[7]Feuerstein JD,et al. Gastroenterology. 2020 Apr;158(5):1450-1461.
[8]Ananthakrishnan AN,et al. Gastroenterology. 2021 Jan;160(1):445-451.
[9]吕红,等.中国医学科学院学报,2016,38(03):288-293.
[10]Feagan BG,et al..N Engl J Med.2013;369(8):699-710.
